在前作事件五年后，一条因接触不明化学废料而发生二次基因突变的史前森蚺，体型膨胀到了惊人的60米。

一支由生物学家、雇佣兵和纪录片导演组成的国际科考队深入亚马逊雨林，试图找到变异的源头以研制解药。

但他们很快发现，自己从猎人变成了猎物。

这条拥有超强智慧和再生能力的巨蟒，将这片雨林变成了它的狩猎场。

队员们在漆黑的沼泽、湍急的河流和潮湿的洞穴中接连丧生。

在最后的逃亡中，他们利用古老的印第安陷阱和现代炸药，在瀑布之巅，与这条几乎不可能被杀死的怪物，展开了一场搏命厮杀。